En 1963, un médico y genetista noruego llamado Kåre Berg descubrió una nueva estructura que transporta moléculas de colesterol por todo el organismo. A esta partícula heredada genéticamente la denominó lipoproteína(a), o Lp(a). Poco más de una década después, Berg descubrió que la Lp(a) aumentaba el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares.
Muchos años de investigación posterior revelaron más sobre los peligros de la Lp(a). Las personas con niveles elevados de esta partícula tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares, como la aterosclerosis, causada por la acumulación de placa en las arterias, que las endurece, las estrecha e inflama.
Además, los depósitos de placa asociados con la Lp(a) aumentan el riesgo de desarrollar estenosis aórtica, o el engrosamiento de la válvula aórtica, la compuerta de dos vías a través de la cual la sangre rica en oxígeno fluye hacia el resto del cuerpo. Estas personas también son más propensas a desarrollar coágulos sanguíneos, otro factor que contribuye a los ataques cardíacos y los accidentes cerebrovasculares.
Sin embargo, hasta hace relativamente poco, el trabajo de Berg y sus sucesores encontró un obstáculo. Al ser un rasgo hereditario, la Lp(a) demostró ser resistente a las terapias que reducen los niveles elevados de otros tipos de partículas transportadoras de colesterol que ingresan a las paredes arteriales y forman placa. Por ejemplo, la más conocida de estas partículas son las lipoproteínas de baja densidad (LDL), comúnmente llamadas “colesterol malo”, las cuales pueden tratarse mediante medicamentos, ejercicio y la alimentación.
Uno de los resultados es que, aunque los niveles de Lp(a) pueden medirse mediante un simple análisis de sangre, relativamente pocas personas se lo han realizado.
“Desde hace tiempo se sabe que la Lp(a) representa un factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares y para la estenosis aórtica. No se ha analizado con frecuencia en el pasado porque realmente no había mucho que pudiéramos hacer al respecto”, dijo el Dr. Steven Simon, cardiólogo de UCHealth y profesor asistente en la División de Cardiología en la University of Colorado Anschutz School of Medicine.
Ensayos clínicos de UCHealth centrados en Lp(a)
Eso podría cambiar gracias a los ensayos clínicos de medicamentos dirigidos específicamente a reducir los niveles de Lp(a). El resultado esperado es disminuir el riesgo de ataque cardíaco, accidente cerebrovascular, procedimientos médicos para restablecer el flujo sanguíneo al corazón y muerte por enfermedad cardiovascular, en comparación con un placebo. Dos de estos ensayos están cerca de concluir en UCHealth University of Colorado Hospital.
La fase 3 del ensayo clínico multinacional HORIZON sobre el medicamento inyectable inició en el 2021 y está previsto que concluya en el verano de este año, dijo el Dr. David Saxon, investigador principal del estudio, el cual es desarrollado en el University of Colorado Anschutz Health and Wellness Center.
Saxon es endocrinólogo y profesor asociado de medicina en la División de Endocrinología, Metabolismo y Diabetes en la University of Colorado Anschutz School of Medicine.
“Muchos profesionales de la salud de atención primaria han comenzado a medir la Lp(a), al igual que un número creciente de cardiólogos y endocrinólogos, por lo que estamos recibiendo referencias de todos ellos”, dijo.
Habrá una mayor disponibilidad de datos como resultado de diversos estudios
Saxon dijo que el fármaco pelacarsen redujo los niveles de Lp(a) hasta en un 80%. Otro fármaco en investigación, lepodisirán, redujo los niveles de Lp(a) en aproximadamente un 94%. El lepodisirán es objeto del ensayo clínico de fase 3, el ensayo clínico multinacional ACCLAIM, que se desarrolla en el campus de la University of Colorado Anschutz, siendo quien lo dirige la Dra. Neda Rasouli, endocrinóloga de UCHealth. Rasouli es profesora de Medicina en la División de Endocrinología, Metabolismo y Diabetes y directora del Programa de ensayos clínicos de Diabetes y Endocrinología en la University of Colorado Anschutz School of Medicine.
El ensayo clínico ACCLAIM-Lp(a), también cerrado a nuevas inscripciones, sigue a aproximadamente 12,500 pacientes en todo el mundo durante cuatro o cinco años. Algunos de los participantes ya padecen enfermedad cardiovascular aterosclerótica e incluyen personas que han sufrido ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares y obstrucciones arteriales, explicó Rasouli.
Otros participantes del estudio presentan un alto riesgo de sufrir uno de estos eventos por primera vez porque tienen múltiples factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, añadió.
El estudio determinará si la reducción de los niveles de Lp(a) se traduce en una menor cantidad de eventos cardiovasculares graves.
Rasouli dijo que su estudio pronto estará abriendo inscripciones para personas voluntarias que quieren ser parte del mismo. El estudio se denomina MOVE-Lp(a), de muvalaplin, una terapia oral para reducir los niveles de Lp(a). El medicamento “ofrece otra estrategia prometedora para abordar el riesgo cardiovascular de origen genético”, dijo Rasouli.
Un motivo para ser tanto optimistas como cautelosos
Las estadísticas son prometedoras, pero las expectativas deben moderarse hasta que se conozcan los resultados finales de los ensayos clínicos, advirtió Saxon. Independientemente de cuánto logren reducir los nuevos medicamentos los niveles de Lp(a), la verdadera prueba será determinar si esos niveles más bajos se traducen en un menor riesgo de enfermedad cardiovascular y en una reducción de las muertes asociadas.
“Considero que HORIZON es un ensayo histórico, independientemente de si sus resultados son positivos o negativos”, dijo Saxon. “No solo está evaluando este medicamento específico y su capacidad para reducir los eventos cardiovasculares, sino que realmente está poniendo a prueba la hipótesis de la Lp(a). Hemos demostrado que la Lp(a) es un factor de riesgo, pero un ensayo como este podría demostrar si reducirla realmente tiene un impacto en la salud cardiovascular de las personas. Nunca habíamos tenido esa oportunidad”.
Si no ocurre nada más, los ensayos clínicos de pelacarsen, lepodisirán y otros medicamentos que aún están en desarrollo ofrecen a las personas con este riesgo hereditario una posible vía de ayuda, señaló Simon.
“Ahora, al menos, podemos inscribir a las personas en estos ensayos clínicos de agentes que se dirigen directamente a la lipoproteína(a)”, afirmó.
Un trayecto que desafía la genética
¿Cómo funcionan? La clave está en comprender cómo la Lp(a) es diferente de las LDL y de otras lipoproteínas.
Las partículas de lipoproteínas que transportan colesterol hacia las arterias contienen una proteína llamada apolipoproteína B (apoB). Esta proteína es la clave que permite que dichas partículas penetren en las paredes arteriales una vez que llegan a ellas.
Además de la apoB, la partícula Lp(a) posee una estructura proteica adicional, llamada apolipoproteína(a) o apoA, que, según Saxon, “le confiere propiedades muy diferentes” a las de las LDL. Entre ellas destaca su capacidad para favorecer la formación de peligrosos coágulos sanguíneos, además de contribuir a la acumulación de placa y al engrosamiento de la válvula aórtica.
En términos muy simples, tanto pelacarsen como lepodisirán actúan sobre las células del hígado que producen las proteínas apoA, la característica distintiva de la Lp(a). Ambos medicamentos funcionan de manera diferente para impedir que esas células hepáticas produzcan apoA.
A su vez, esto evita que el organismo fabrique las partículas de Lp(a) que transportan colesterol potencialmente dañino hacia las arterias.
Un progreso lento hacia la aprobación
Actualmente, pelacarsen requiere una inyección mensual, mientras que lepodisirán y otros medicamentos en desarrollo podrían necesitar solo una o dos veces al año.
Por ahora, el número de personas que podrían beneficiarse si estos nuevos fármacos demuestran ser eficaces representará solo una fracción de quienes tienen niveles elevados de Lp(a). Saxon señaló que el ensayo clínico HORIZON limitó la inscripción a pacientes que habían sufrido previamente un ataque cardíaco o un accidente cerebrovascular. Esto significa que, si pelacarsen recibe aprobación, es probable que inicialmente solo esté indicado para pacientes que ya hayan experimentado estos problemas, explicó.
“Es poco probable que sea aprobado para la prevención primaria, al menos por ahora”, afirmó Saxon.
Incentivos importantes para pruebas de Lp(a)
No obstante, la National Lipid Association (Asociación Nacional de Lípidos) recomendó en 2024 que todos los adultos se midan los niveles de Lp(a) al menos una vez en la vida, y añadió que “los niveles elevados de Lp(a) justifican un manejo más temprano e intensivo de los factores de riesgo”.